Разработка технологии липосомной лекарственной формы циннаризина

Введение. Липосомальные препараты обладают рядом преимуществ: защищают клетки организма от токсического действия лекарственных средств; пролонгируют действие введенного в организм лекарственного средства; защищают лекарственные вещества от деградации; способствуют проявлению нацеленной специфичности за счет селективного проникновения из крови в ткани; изменяют фармакокинетику лекарственных препаратов, повышая их фармакологическую эффективность; позволяют создать водорастворимую форму ряда лекарственных субстанций, увеличивая тем самым их биодоступность. В данной работе проведены исследования по разработке методики определения степени включения в липосомы из соевого лецитина циннаризина, нашедшего широкое применение как корректора нарушений мозгового кровообращения.

Цель. Цель исследования  - определить величины адсорбции циннаризина с липосомами из соевого лецитина.

Материалы и методы. Липосомы циннаризина из соевого лецитина получали методом гидратации/регидратации. Для изучения характеристик степени включения циннаризина в липосомы был использован метод равновесного диализа. Выбор данного метода обусловлен тем, что количественный анализ равновесной концентрации циннаризина в дисперсионной среде, необходимый для определения величины адсорбции, затруднен присутствием дисперсной фазы – липосом. Полупроницаемая мембрана, с диаметром пор, достаточным для проникновения молекул циннаризина, но не пропускающая липосомы, позволяет получить раствор циннаризина с концентрацией, достаточно близкой к концентрации в дисперсионной среде липосом. Получаемый таким образом раствор может быть подвергнут количественному анализу с использованием спектрофотометрии.

Результаты. Построен график зависимости величины адсорбции циннаризина на липосомах от равновесной концентрации. Установлено, что величина адсорбции циннаризина при обработке липосом ультразвуком меньше для свех исследуемых концентраций.  При равновесной концентрации циннаризина более 0,0003 моль/л происходит стабилизация доли преарата связанного с липосомами. Без обработки ультразвуком на уровне 24,83 ± 1,15 %, с обработкой ультразвуком на уровне 18,4 ± 1,20 %.

Выводы.  Установлено, что обработка липосом ультразвуком является целесообразной при добавлении циннаризина к сухой липидной плёнке, т.к. является фактором, повышающим биодоступность

1. Bertram L., Tanzi R.E. (2005) The genetic epidemiology of neurodegenerative disease. Journal of Clinical Investigation, 115(6), 1449–1457. https://doi.org/10.1172/JCI24761

2. Haress NG. Cinnarizine: Comprehensive Profile. Profiles Drug Subst Excip Relat Methodol. 2015;40:1-41. DOI: 10.1016/bs.podrm.2015.01.001.

3. DiSabella M.T. (2014) Cinnarizine: a promising agent for migraine prevention you may never get the chance to use. Pediatr Neurol., 51(4),475. doi:10.1016/j.pediatrneurol.2014.07.002.

4. Sethi S., Mangla B., Kamboj S., Rana V. (2018) A QbD approach for the fabrication of immediate and prolong buoyant cinnarizine tablet using polyacrylamide-g-corn fibre gum. Int J Biol Macromol., 117, 350-361. doi: 10.1016/j.ijbiomac.2018.05.178.

5. Maghsoodi M., Nokhodchi A., Oskuei M.A., Heidari S. (2019) Formulation of Cinnarizine for Stabilization of Its Physiologically Generated Supersaturation. AAPS PharmSciTech., 20(3), 139.

6. Erdem S., Türkoğlu M. (2010) Glycyl-L-Histidyl-L-Liysine-Cu(2+) loaded liposome formulations. Marmara Pharm J., 14(2), 91-97. http://dx.doi: 10.12991/201014455

7. Szoka F., Papahadjopoulos D. (1980) Comparative properties and methods of preparation of lipid vesicles (liposomes). Annual Review of Biophysics and Bioengineering, 9, 467–508. https://doi.org/10.1146/annurev.bb.09.060180.002343

8. Neuwelt E., Abbott N.J., Abrey L., Banks W.A., Blakley B., Davis T., Engelhardt B. (2008) Strategies to advance translational research into brain barriers. The Lancet Neurology, 7(1), 84–96. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(07)70326-5

9. Abbott N.J., Rönnbäck L., Hansson E. (2006) Astrocyte-endothelial interactions at the blood-brain barrier. Nature Reviews Neuroscience, 7(1), 41–53, 2006.

10. Gregoriadis G. (2008) Liposome research in drug delivery: the early days. Journal of Drug Targeting. 16(7-8):520–524, 2008. https://doi.org/10.1038/nrn1824

11. Elbayoumi T.A., Torchilin V.P. (2010) Current trends in liposome research. Methods in Molecular Biology. 605:1–27. https://doi.org/10.1007/978-1-60327-360-2_1

12. Lopalco A., Cutrignelli A., Denora N., Lopedota A., Franco M., Laquintana V. (2018) Transferrin Functionalized Liposomes Loading Dopamine HCl: Development and Permeability Studies across an In Vitro Model of Human Blood–Brain Barrier. Nanomater. 8(3): 178. http://doi.org/doi:10.3390/nano8030178.

13. Yalçın A.S., Türkoğlu M. (2010) Preparation of liposomes containing whey proteins. Marmara Med J., 23(1), 22-29.

14. Xiaoli L., Xiaoyong R., Jianmin L., Weijun M., Zhenghui W., Zhuangqun Y. (2017) Delivery of sodium morrhuate to hemangioma endothelial cells using immunoliposomes conjugated with anti-VEGFR2/KDR antibody. Int J Nanomedicine. 2017(12): 6963–6972. https://doi.org/10.2147/IJN.S144056

15. Przewratil P., Sitkiewicz A., Wyka K., Andrzejewska E. (2009) Neuropilin-2 and vascular endothelial growth factor receptor-3 are up-regulated in human vascular malformations. Pediatr Dermatol. 26(4): 399–404. https://doi.org/10.1007/s10456-012-9305-x

16. Immordino M.L., Dosio F., Cattel L. (2006) Stealth liposomes: Review of the basic science, rationale, and clinical applications, existing and potential. Int J Nanomedicine. 1: 297–315.

17. Spuch C., Navarro C. (2011) Liposomes for targeted delivery of active agents against neurodegenerative diseases (Alzheimer’s disease and Parkinson’s Disease). J Drug Deliv., 2011(4), 1-12. http://dx.doi.org/10.1155/2011/469679.