Влияние производного халкона на изменение NOX4-зависимого митохондриального биогенеза мозговой ткани у крыс с фокальной ишемией головного мозга

Введение. НАДФ-оксидаза 4 или NOX4 - фермент группы оксидаз, играющий значимую роль в патогенезе ишемического инсульта. Прежде всего, NOX4 опосредует активацию окислительного стресса и митохондриальной дисфункции, что делает ее перспективной фармакотерапевтической мишенью.
Цель исследования. Оценить влияние применения 3-[(1E)-3-(3,4-диметилфенил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил]-4H-1-бензопиран-4-она на изменение NOX4-зависимого митохондриального биогенеза у крыс с фокальной ишемией.
Материалы и методы.  Фокальную ишемию головного мозга моделировали путём необратимой правосторонней окклюзии средней мозговой артерии у крыс-самцов Wistar. Анализируемое соединение - 3-[(1E)-3-(3,4-диметилфенил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил]-4H-1-бензопиран-4-он и референт – этилметилгидроксипиридина сукцинат вводили перорально в дозах 50 мг/кг и 100 мг/кг соответственно на протяжении 3-х  суток с момента моделирования ишемии. По истечении указанного времени у крыс оценивали изменение величины зоны некроза. В митохондриальной фракции определяли изменение активности ферментов-биомаркеров митохондриального биогенеза – сукцинатдегидрогеназы и цитохром-с-оксидазы, а также содержание NOX4.
Результаты. Проведенное исследование показало, что на фоне введения животным этилметилгидроксипиридина сукцината и 3-[(1E)-3-(3,4-диметилфенил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил]-4H-1-бензопиран-4-она наблюдалось снижение содержание NOX4 на 41,9% (p<0,05) и 42,8% (p<0,05) соответственно, что сопровождалось повышением активности сукцинатдегидрогеназы на 131,8% (p<0,05) и 137,5% (p<0,05) соответственно, а также цитохром-с-оксидазы - на 83,1% (p<0,05) и 79,0% (p<0,05) соответственно. Стоит отметить, что при применении этилметилгидроксипиридина сукцината и 3-[(1E)-3-(3,4-диметилфенил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил]-4H-1-бензопиран-4-она зона некроза головного мозга у крыс уменьшилась на 17,6% (p<0,05) и 15,2% (p<0,05) соответственно.
Выводы. Показано, что пероральное введение 3-[(1E)-3-(3,4-диметилфенил)-3-оксопроп-1-ен-1-ил]-4H-1-бензопиран-4-она животным с фокальной ишемией приводит к уменьшению зоны некроза головного мозга, в основе чего может лежать подавление NOX4 и, соответственно, улучшение митохондриальной функции.

1. Поздняков Д. И. (2023). VDAC1-зависимые митохондриальные эффекты соединений, содержащих 4-гидрокси-3,5-ди-трет-бутилфенильный заместитель, при экспериментальной очаговой ишемии головного мозга. Молекулярная медицина, 21 (1), 58-64. https://doi.org/10.29296/24999490-2023-03-08

2. Воронков, А. В., Поздняков, Д. И., Руковицина, В. М., Веселова, О. Ф., Олохова, Е. А., & Оганесян, Э. Т. (2019). Антирадикальные и хелатирующие свойства производных хромон-3-альдегида. Экспериментальная и клиническая фармакология, 82(12), 32–35. https://doi.org/10.30906/0869-2092-2019-82-12-32-35

3. Поздняков, Д. И. (2022). Молекулярные механизмы нейропротекции 3-[(Е)-3-(3,5-дит-бутил-4-гидроксифенил)-3-оксопроп-1-енил]-6-метокси-хромен-4-она при экспериментальной черепно-мозговой травме. Молекулярная медицина, 20(3), 54-59. https://doi.org/10.29296/24999490-2022-03-08

4. Bernard, K., Logsdon, N. J., Miguel, V., Benavides, G. A., Zhang, J., Carter, A. B., Darley-Usmar, V. M., & Thannickal, V. J. (2017). NADPH Oxidase 4 (Nox4) Suppresses Mitochondrial Biogenesis and Bioenergetics in Lung Fibroblasts via a Nuclear Factor Erythroid-derived 2-like 2 (Nrf2)-dependent Pathway. Journal of Biological Chemistry, 292(7), 3029–3038. https://doi.org/10.1074/jbc.M116.752261

5. Chen, W., Guo, Y., Yang, W., Zheng, P., Zeng, J., & Tong, W. (2015). Protective effect of ginsenoside Rb1 on integrity of blood–brain barrier following cerebral ischemia. Experimental Brain Research, 233(10), 2823–2831. https://doi.org/10.1007/s00221-015-4352-3

6. Dai, Y., Zhang, H., Zhang, J., & Yan, M. (2018). Isoquercetin attenuates oxidative stress and neuronal apoptosis after ischemia/reperfusion injury via Nrf2-mediated inhibition of the NOX4/ROS/NF-κB pathway. Chemico-Biological Interactions, 284, 32–40. https://doi.org/10.1016/j.cbi.2018.02.017

7. Feske, S. K. (2021). Ischemic Stroke. The American Journal of Medicine, 134(12), 1457–1464. https://doi.org/10.1016/j.amjmed.2021.07.027

8. Haupt, M., Gerner, S. T., Bähr, M., & Doeppner, T. R. (2023). Neuroprotective Strategies for Ischemic Stroke—Future Perspectives. International Journal of Molecular Sciences, 24(5), 4334. https://doi.org/10.3390/ijms24054334

9. Li, Y., D’Aurelio, M., Deng, J.-H., Park, J.-S., Manfredi, G., Hu, P., Lu, J., & Bai, Y. (2007). An Assembled Complex IV Maintains the Stability and Activity of Complex I in Mammalian Mitochondria. Journal of Biological Chemistry, 282(24), 17557–17562. https://doi.org/10.1074/jbc.M701056200

10. Lu, P., Zhang, C., Zhang, X., Li, H., Luo, A., Tian, Y., & Xu, H. (2017). Down-regulation of NOX4 by betulinic acid protects against cerebral ischemia-reperfusion in mice. Current Medical Science, 37(5), 744–749. https://doi.org/10.1007/s11596-017-1798-5

11. Palomino-Antolín, A., Decouty-Pérez, C., Farré-Alins, V., Narros-Fernández, P., Lopez-Rodriguez, A. B., Álvarez-Rubal, M., Valencia, I., López-Muñoz, F., Ramos, E., Cuadrado, A., Casas, A. I., Romero, A., & Egea, J. (2023). Redox Regulation of Microglial Inflammatory Response: Fine Control of NLRP3 Inflammasome through Nrf2 and NOX4. Antioxidants, 12(9), 1729. https://doi.org/10.3390/antiox12091729

12. Park, M. W., Cha, H. W., Kim, J., Kim, J. H., Yang, H., Yoon, S., Boonpraman, N., Yi, S. S., Yoo, I. D., & Moon, J.-S. (2021). NOX4 promotes ferroptosis of astrocytes by oxidative stress-induced lipid peroxidation via the impairment of mitochondrial metabolism in Alzheimer’s diseases. Redox Biology, 41, 101947. https://doi.org/10.1016/j.redox.2021.101947

13. Paul, S., & Candelario-Jalil, E. (2021). Emerging neuroprotective strategies for the treatment of ischemic stroke: An overview of clinical and preclinical studies. Experimental Neurology, 335, 113518. https://doi.org/10.1016/j.expneurol.2020.113518

14. Pozdnyakov, D. I., Zolotych, D. S., Rukovitcina, V. M., & Oganesyan, E. T. (2022). Chromone derivatives suppress neuroinflammation and improve mitochondrial function in the sporadic form of Alzheimer’s disease under experimental conditions. Iranian Journal of Basic Medical Sciences, 25(7). https://doi.org/10.22038/ijbms.2022.65377.14387

15. Pozdnyakov, D. I., Zolotykh, D. S., & Vihor, A. A. (2023). An effect of ethylmethylhydroxypyridine succinate and ethylmethylhydroxypyridine malate on changes in mitochondrial function under conditions of focal cerebral ischemia. Zhurnal Nevrologii i Psikhiatrii Im. S.S. Korsakova [S.S. Korsakov Journal of Neurology and Psychiatry], 123(11), 111. https://doi.org/10.17116/jnevro2023123111111 (In Russ.)

16. Pozdnyakov, D., Voronkov, A., & Rukovitsyna, V. (2020). Chromon-3-aldehyde derivatives restore mitochondrial function in rat cerebral ischemia. Iranian Journal of Basic Medical Sciences, 23(9). https://doi.org/10.22038/ijbms.2020.46369.10710

17. Shademan, B., Avci, C. B., Karamad, V., Soureh, G. J., Olia, J. B. H., Esmaily, F., Nourazarian, A., & Nikanfar, M. (2023). The Role of Mitochondrial Biogenesis in Ischemic Stroke. Journal of Integrative Neuroscience, 22(4), 88. https://doi.org/10.31083/j.jin2204088

18. Shen, J., Li, G., Zhu, Y., Xu, Q., Zhou, H., Xu, K., Huang, K., Zhan, R., & Pan, J. (2021). Foxo1‐induced miR‐92b down‐regulation promotes blood‐brain barrier damage after ischaemic stroke by targeting NOX4. Journal of Cellular and Molecular Medicine, 25(11), 5269–5282. https://doi.org/10.1111/jcmm.16537

19. Syed, A. A., Reza, M. I., Yadav, H., & Gayen, J. R. (2023). Hesperidin inhibits NOX4 mediated oxidative stress and inflammation by upregulating SIRT1 in experimental diabetic neuropathy. Experimental Gerontology, 172, 112064. https://doi.org/10.1016/j.exger.2022.112064

20. Tamura, A., Graham, D. I., McCulloch, J., & Teasdale, G. M. (1981). Focal Cerebral Ischaemia in the Rat: 1. Description of Technique and Early Neuropathological Consequences following Middle Cerebral Artery Occlusion. Journal of Cerebral Blood Flow & Metabolism, 1(1), 53–60. https://doi.org/10.1038/jcbfm.1981.6

21. Wang, H., Huwaimel, B., Verma, K., Miller, J., Germain, T. M., Kinarivala, N., Pappas, D., Brookes, P. S., & Trippier, P. C. (2017). Synthesis and Antineoplastic Evaluation of Mitochondrial Complex II (Succinate Dehydrogenase) Inhibitors Derived from Atpenin A5. ChemMedChem, 12(13), 1033–1044. https://doi.org/10.1002/cmdc.201700196

22. Wang, Y., Zhong, L., Liu, X., & Zhu, Y. (2017). ZYZ-772 Prevents Cardiomyocyte Injury by Suppressing Nox4-Derived ROS Production and Apoptosis. Molecules, 22(2), 331. https://doi.org/10.3390/molecules22020331

23. Xu, W., Li, T., Gao, L., Zheng, J., Yan, J., Zhang, J., & Shao, A. (2019). Apelin-13/APJ system attenuates early brain injury via suppression of endoplasmic reticulum stress-associated TXNIP/NLRP3 inflammasome activation and oxidative stress in a AMPK-dependent manner after subarachnoid hemorrhage in rats. Journal of Neuroinflammation, 16(1), 247. https://doi.org/10.1186/s12974-019-1620-3

24. Zeng, C., Wu, Q., Wang, J., Yao, B., Ma, L., Yang, Z., Li, J., & Liu, B. (2016). NOX4 supports glycolysis and promotes glutamine metabolism in non-small cell lung cancer cells. Free Radical Biology and Medicine, 101, 236–248. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2016.10.500

25. Zhao, Y., Zhang, X., Chen, X., & Wei, Y. (2021). Neuronal injuries in cerebral infarction and ischemic stroke: From mechanisms to treatment (Review). International Journal of Molecular Medicine, 49(2), 15. https://doi.org/10.3892/ijmm.2021.5070